Harry nervt Sally und Sally nervt Harry. Das war während ihrer gemeinsamen unfreiwilligen 18-Stunden-Fahrt nach New York so, und bleibt auch so fünf Jahre später, als sie sich zufällig im Flugzeug treffen. Weitere fünf Jahre später – beide im Beziehungsfrust – tritt das ungleiche Paar mehr aus Not den Gegenbeweis für Harrys Lieblingsthese an: „Männer und Frauen können nie Freunde sein – der Sex kommt ihnen immer in die Quere.“ Und wie in jeder guten Komödie merken die beiden als allerletzte, dass sie im Grunde füreinander geschaffen sind.
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